在蛋白質藥物開發和商業化生產、使用過程中，蛋白的聚集被認為是一個主要的挑戰。在整個的蛋白藥物開發和生產過程中均可能發生蛋白質聚集，如細胞培養、蛋白純化、成品灌裝和存儲；此外在病人使用時也可能會出現蛋白質聚集。蛋白質聚集可能對產品質量和活性有顯著的負面影響。盡管一些蛋白質的聚集物可以通過可逆解離維持其體內活性，但通常蛋白質聚體會降低或沒有生物活性，并且會產生免疫原性，最終導致藥物無效。

1

聚體產生路徑

聚體(Aggregate)通常由抗體分子間通過共價鍵或氫鍵等分子間作用力形成的聚合物，是由兩個或多個蛋白組成的復合物，其形成過程十分復雜。蛋白聚體可以通過不同角度分成不同類型。

1）化學鍵類型：非共價聚體（化學鍵為弱力，如氫鍵）和共價聚體（主要是通過二硫鍵相互結合的聚體）；

2）是否可逆：可逆聚體和不可逆聚體；

3）聚體大小：小的可溶性聚體（低聚物），如二聚體、三聚體、四聚體，聚體直徑一般為幾十納米到幾百納米；亞可見的不溶性微粒，聚體直徑一般為幾百納米到50μm；可見異物，聚體直徑一般50μm以上。

1.1?低聚物形成

蛋白質是帶電的兩親性物質，許多蛋白質已經被證明可以形成可逆的低聚體。蛋白質相互作用的多樣性使得蛋白質聚集形成機制復雜化，蛋白質自然形成低聚物主要的作用力有靜電相互作用、疏水相互作用、氫鍵、范德華力；蛋白質聚集的主要驅動力取決于蛋白質結構、溶液組成和所處的環境。

1.2 聚體的增長

最初的低聚物都可以通過多種機制生長成更大的聚合體，總體生長通常在時間上呈非線性。蛋白質聚合生長的相對速率主要取決于蛋白膠體穩定性、構象穩定性和蛋白之間相互作用。隨著蛋白質聚集體體積的增大，它們最終可能變成不溶的、形態不同的微粒，下圖展示了聚體形成的過程。

2

影響聚體形成的因素

2.1 蛋白質結構

蛋白質的一級序列和疏水氨基酸的相對數量及排列會對聚體含量有很大的影響。疏水性氨基酸容易形成易聚集區域。然而蛋白質的聚集趨勢不僅受易于聚集的肽序列控制，還受序列寡肽的兩親性（amphiphilic）比例影響。在特定位置引入一個或多個不同疏水氨基酸可以顯著增加蛋白質的聚集形成速率。

蛋白質糖基化對許多蛋白質的穩定性非常重要。抗體